A Peptide Prodrug Approach

A Peptide Prodrug Approach for Improving
Bisphosphonate Oral Absorption
利用胜肽類前驅物改善雙磷酸鹽類藥物口服吸收

正常骨頭重造程序乃包括骨再吸收（resorption phase）和骨合成（formation phase）兩個過程。有很多種疾病，如癌症、副甲狀腺亢進、畸型性骨疾病（Paget's disease）及骨質疏鬆症等，會分泌一些因子，影響骨的再吸收，刺激蝕骨細胞（osteoclast）活性化，造成骨質大量流失，而產生骨折、骨疼痛、高血鈣等臨床症狀。此研究的目的是為了改善雙磷酸鹽類（bisphosphonates）藥物口服吸收問題，利用靶向輸送系統及腸道胜肽輸送系統（hPEPT1），在腸道原位（in situ）灌流實驗，顯示競爭性抑制劑Pro-Phe（proline-phenylalanine）抑制藥物輸送，因此可了解是藉由胜肽輸送系統運送藥物。發現胜肽前驅藥物（prodrug）明顯較原藥物好，並且在腸道中與組織間具較高親和力。在鼠體內，口服給予雙胜肽前驅藥物（dipeptidyl prodrugs）使藥物吸收增加三倍，且生體可用率較原藥物高。結果證明利用雙胜肽藥物可以改善雙磷酸鹽類藥物經由hPEPT1 口服吸收。
許多雙磷酸鹽類藥物已經被證實在臨床使用治療Paget’s disease、腫瘤之骨質溶解（tumor osteolysis）及惡性高鈣血症（hypercalcemia），而且alendronate 目前已經證實治療骨質疏鬆症（ osteoporosis ） 。在臨床上使用主要的缺點是經由胃腸道口服吸收差，將近低於口服藥物之百分之一被吸收，且常常因食物的存在而抑制口服吸收。此外，病患之間及病患個體吸收差異，使得難以準確計算口服劑量。然而因大部分吸收的藥物與骨質緊密結合，且長期使用該藥物，所以變異大及低於百分之一的藥物吸收仍能有效治療骨質疏鬆症。最有效的給藥途徑是靜脈給予，因肌肉注射及皮下注射將會造成組織壞死（necrosis），然而口服給予也是一可行給藥方式，當口服高劑量時也可達到增加吸收。


我最近的讀後心得
與大家交流一下